Nature等18篇論文改寫我們對(duì)基因組的理解

                                                              Nature：首個(gè)人類基因表達(dá)全圖譜問(wèn)世

FANTOM 計(jì)劃全稱為“哺乳動(dòng)物基因組功能注釋”（Functional Annotation of the Mammalian genome），是由日本理化學(xué)研究所（RIKEN，理研）在 2000 年啟動(dòng)的大型多國(guó)協(xié)作計(jì)劃，其目標(biāo)利用最先進(jìn)的 cDNA 技術(shù)，建立完整的人類基因文庫(kù)。

現(xiàn)在，該計(jì)劃發(fā)布了首個(gè)人類基因活動(dòng)的全圖譜，首次從全局的角度揭示了人體內(nèi)不同細(xì)胞中，調(diào)控基因表達(dá)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。這一發(fā)現(xiàn)將有助于鑒定與疾病相關(guān)的基因，并為個(gè)性化醫(yī)療和再生醫(yī)療的發(fā)展提供幫助。這些研究改變了我們對(duì)人類基因組的理解，人類基因組中包含有許多遺傳指令，用以構(gòu)建和維持人體內(nèi)多種不同的細(xì)胞類型。所有的細(xì)胞都含有相同的DNA指令，但基因在不同的細(xì)胞和不同的時(shí)間里被開(kāi)啟和關(guān)閉的情況不同。

相關(guān)研究論文（總共 18 篇）分別發(fā)表在《自然》雜志（ 2篇）和其它 10 本學(xué)術(shù)期刊（16 篇）上。其中《自然》雜志上發(fā)表的具有里程碑意義的兩篇論文展示了人類基因組中啟動(dòng)子和增強(qiáng)子（DNA 上兩種可以調(diào)控基因活性的短片段）圖譜，以及二者在不同細(xì)胞和組織中的活性。

第一篇論文利用 FANTOM 5 項(xiàng)目組的組織和原代細(xì)胞樣本來(lái)定義整個(gè)人體中活性的、在活體中雙向轉(zhuǎn)錄的增強(qiáng)子的一個(gè)圖集。這些作者發(fā)現(xiàn)雙向封蓋的 RNA 是活性增強(qiáng)子的一個(gè)特征，同時(shí)他們還從超過(guò)800個(gè)人類細(xì)胞和組織樣本中識(shí)別出 40, 000 多個(gè)增強(qiáng)子候選物。該增強(qiáng)子圖集被用來(lái)比較不同細(xì)胞類型之間的調(diào)控程序和識(shí)別與疾病相關(guān)的調(diào)控性SNP，并且還將成為關(guān)于細(xì)胞類型特定性增強(qiáng)子的研究工作的一個(gè)資源。

在第二篇論文中，單分子測(cè)序被用來(lái)標(biāo)繪人類和小鼠的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)及它們?cè)谝唤M截然不同的、用于生成迄今最全面哺乳動(dòng)物基因表達(dá)圖集的人類和小鼠原代細(xì)胞、細(xì)胞系和組織中的應(yīng)用。這些數(shù)據(jù)為了解涉及不同細(xì)胞類型的“開(kāi)放讀框”和啟動(dòng)子提供了大量信息，也為哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型特定性轉(zhuǎn)錄組提供了有價(jià)值的注解。

                                                                      FANTOM 計(jì)劃重要論文回顧

此次的 FANTOM 5 計(jì)劃（ FANTOM 計(jì)劃的第五階段）旨在揭示人類基因組如何編碼組成人體的不同細(xì)胞。共有來(lái)自全球 20 個(gè)國(guó)家和地區(qū)、分屬于 114 個(gè)科研機(jī)構(gòu)的超過(guò) 250 名生物細(xì)胞學(xué)和生物信息學(xué)領(lǐng)域的專家參與。利用 RIKEN 研發(fā)的具有極高靈敏度的基因表達(dá)加帽分析（Cap Analysis of Gene Expression CAGE ）技術(shù)，研究人員檢測(cè)了 180 種人體主要細(xì)胞中，啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的活性。他們總共鑒定出了 18 萬(wàn)個(gè)啟動(dòng)子和 4.4 萬(wàn)個(gè)增強(qiáng)子，并發(fā)現(xiàn)它們中的大部分具有高度細(xì)胞類型特異性。

FANTOM 5 計(jì)劃的協(xié)調(diào)人 Alistair Forrest 博士解釋道：“人類是一個(gè)高度復(fù)雜的多細(xì)胞有機(jī)體，包含了至少 400 種不同的細(xì)胞類型。這種美麗的細(xì)胞類型多樣性賦予了我們看、聽(tīng)、思考、運(yùn)動(dòng)和抵御感染的能力，而這一切都源自一個(gè)相同的基因組。細(xì)胞之所以有不同類型，原因是基因的差異化表達(dá)。在 FANTOM 5 計(jì)劃中，我們第一次系統(tǒng)地研究了基因組中的調(diào)控序列，以及人體不同細(xì)胞中基因是如何表達(dá)的?！?br />

不同于其他的大規(guī)模基因組計(jì)劃， FANTOM 5 專注于鑒定人類正常初代細(xì)胞而不是癌細(xì)胞系中的基因表達(dá)。對(duì)此 Forrest 表示：“在 FANTOM 5 計(jì)劃實(shí)施初期，我們就確定了要把研究重心放在正常初代細(xì)胞和組織上。盡管在細(xì)胞系上進(jìn)行操作要容易得多，但是它們畢竟和正常細(xì)胞差距較大?！?br />

通過(guò)可以檢測(cè)到活躍基因 CAGE 技術(shù)，研究取得了一個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)：研究團(tuán)隊(duì)鑒定出了在不同細(xì)胞中普遍存在的可以調(diào)控基因活性的DNA片段，這就是增強(qiáng)子。增強(qiáng)子計(jì)劃的協(xié)調(diào)人 Albin Sandelin 教授認(rèn)為：“和其他方法相比， CAGE 技術(shù)具有更高的特異性，并且可以用于小量的細(xì)胞樣品。 CAGE 的這些特點(diǎn)具有很大潛力，因?yàn)樗鼮榉治霾∪私M織樣品并在分子水平上確定病因提供了可能?！?/p>

                                                                 FANTOM 計(jì)劃成員合影

FANTOM 計(jì)劃總干事山崎良英（Yoshihide Hayashizaki）博士表示：“我們計(jì)劃的終極目標(biāo)就是要回答這個(gè)問(wèn)題——基因組里寫著什么？ FANTOM 5 計(jì)劃中建立的在細(xì)胞精度上的基因文庫(kù)對(duì)于操縱細(xì)胞具有重要意義。這個(gè)文庫(kù)是生物科學(xué)領(lǐng)域眾多相關(guān)技術(shù)發(fā)展的重要資源?！彼€補(bǔ)充道：“組學(xué)是一門對(duì)組成有機(jī)體的分子進(jìn)行研究和繪制系統(tǒng)圖譜的學(xué)科，正在不斷涌現(xiàn)出意義深遠(yuǎn)的新發(fā)現(xiàn)。然而生命本身還有很多謎團(tuán)。我們還需要繼續(xù)鉆研細(xì)胞類型多樣性背后隱藏的基本分子機(jī)制，這樣才能更深入地理解生命科學(xué)，繼而帶動(dòng)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步?！?br />

原文檢索：

Robin Andersson, Claudia Gebhard, Irene Miguel-Escalada, Ilka Hoof, Jette Bornholdt, Mette Boyd, Yun Chen, Xiaobei Zhao, Christian Schmidl, Takahiro Suzuki, Evgenia Ntini, Erik Arner, Eivind Valen, Kang Li, Lucia Schwarzfischer, Dagmar Glatz, Johanna Raithel, Berit Lilje, Nicolas Rapin, Frederik Otzen Bagger, Mette J?rgensen, Peter Refsing Andersen, Nicolas Bertin, Owen Rackham, A. Maxwell Burroughs, J. Kenneth Baillie, Yuri Ishizu, Yuri Shimizu, Erina Furuhata, Shiori Maeda, Yutaka Negishi, Christopher J. Mungall, Terrence F. Meehan, Timo Lassmann, Masayoshi Itoh, Hideya Kawaji, Naoto Kondo, Jun Kawai, Andreas Lennartsson, Carsten O. Daub, Peter Heutink, David A. Hume, Torben Heick Jensen, Harukazu Suzuki, Yoshihide Hayashizaki, Ferenc Müller, The FANTOM Consortium, Alistair R. R. Forrest, Piero Carninci, Michael Rehli& Albin Sandelin. An atlas of active enhancers across human cell types and tissues. Nature, 26 March 2014; doi:10.1038/nature12787

The FANTOM Consortium and the RIKEN PMI and CLST (DGT). A promoter-level mammalian expression atlas. Nature, 26 March 2014; doi:10.1038/nature13182

資料來(lái)源：http://www.bio360.net/news/show/9555.html#rd